12月7日，國際學術期刊Nature Immunology雜志在線發表中國科學院上海營養與健康研究所王瑩研究組和時玉舫研究員題為“Oleic Acid Availability Impacts Thymocyte Preprogramming and Subsequent Peripheral Treg Cell Differentiation”的研究成果。該研究發現胸腺基質微環境中油酸可利用性影響并賦予發育中T細胞的表觀遺傳學印記，決定其成熟后向調節性T細胞（regulatory T cells, Treg）分化的潛能，揭示T細胞分化命運調控的新窗口與新機制。
外周初始CD4+ T細胞識別抗原并在特定因素刺激下被活化，分化為具有不同功能的T細胞亞群，如Th1、Th17、Th2、Treg，是機體免疫應答與免疫調控的核心。以往研究從抗原濃度與親和力、共刺激與共抑制分子信號、炎癥因子類型和代謝調控等多角度，揭示了初始CD4+ T細胞分化為不同亞群的調控特征與機制。然而，是否外周初始CD4+ T細胞向不同亞群分化的能力可以被其在胸腺發育過程中所接觸的微環境信號所決定仍不清楚。該研究發現，胸腺細胞的雙陰性（DN）階段是決定外周Treg分化命運的重要調控窗口，易于受到胸腺基質微環境中油酸可利用性的影響，為理解CD4+ T細胞的免疫調節提供新視角。
硬脂酰輔酶A去飽和酶（stearoyl CoA desaturase, SCD）是催化來源于食物或者從頭合成的飽和脂肪酸轉變為單不飽和脂肪酸（油酸與棕櫚油酸）的限速酶。其中，人類基因組中的2個SCD基因均與小鼠SCD1基因高度同源。研究發現，SCD1缺失顯著促進小鼠外周血、淋巴結以及主要組織器官中Foxp3+ Treg的數量與比例，并賦予其抵抗自身免疫性疾病的能力，這一現象與SCD1缺失促進初始CD4+ T細胞向Treg分化密切相關。利用條件性敲除小鼠、骨髓移植、胸腺移植和T細胞體外發育等體系，研究揭示SCD1在胸腺上皮細胞中的缺失是導致初始CD4+ T細胞向Treg的分化傾向性增加的主要原因，而非SCD1在T細胞中缺失所引起。更為重要的是，胸腺上皮細胞油酸的可利用性影響初始CD4+ T細胞向Treg分化潛能的關鍵窗口期是胸腺細胞DN2向DN3的發育階段。在油酸缺乏的胸腺微環境中，胸腺細胞內表觀遺傳修飾酶DOT1L活性上調，借以H3K79me2修飾促進DN3胸腺細胞中Atp2a2基因座的染色質開放水平。這一表觀遺傳學印記從DN3階段一直保留至初始CD4+ T細胞，使其在接受T細胞受體激活信號時，通過ATP2A2——calcium——NFAT——Foxp3信號軸促進其向Treg分化。該項研究首次揭示胸腺基質微環境中的油酸信號影響和預編程外周T細胞亞群分化偏好性的細胞與分子機制，不僅為理解不同生理病理環境中T細胞免疫調控機制提供了新視角，也為Treg的定向高效誘導及其在器官移植、自身免疫性疾病等治療中的應用提供新策略與新方向。
中國科學院上海營養與健康研究所博士后林良宇、博士生胡明源為該論文的共同第一作者。中國科學院上海營養與健康研究所王瑩研究員、時玉舫研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到中國科學院上海營養與健康研究所孔祥銀研究員、中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院王金勇研究員、以及上海科技大學林立副研究員的合作支持。研究工作獲得科技部國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金委的資助，以及中國科學院上海營養與健康研究所所級公共技術中心的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01672-1
圖例：胸腺基質微環境中油酸的可利用性影響發育中T細胞，預編程其成熟后向Treg分化的細胞與分子機制
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