5月27日，中國科學院上海營養與健康研究所李昕研究組在學術期刊Nature Aging上發表了題為“Mitochondrial clonal mosaicism encodes?a?biphasic?molecular clock of aging”的研究成果。研究通過解析人體多器官線粒體突變的“衰老圖譜”，提出“線粒體雙相時鐘”模型，揭示線粒體通過兩種截然不同的模式編碼器官衰老：增殖更新組織（如肝腎）的隨機突變擴散，與終末分化組織（如心腦）的確定性損傷熱點。線粒體這一“雙相”分子時鐘，同時編碼了隨機性和確定性衰老程序，統一了復制衰老與代謝衰老的觀點分歧，為理解多器官異步衰老提供了新的時序觀。
線粒體被認為是遠古細菌與真核細胞共生演化的產物，它們擁有獨立的基因組，是細胞的能量工廠。然而，線粒體基因組在生命過程中不斷積累突變，其突變率遠高于細胞核DNA，這些突變可能與衰老和疾病密切相關。李昕團隊利用罕見變異識別技術，對來自國際公開數據庫中超萬例的線粒體轉錄組低頻變異數據進行深度提取（數據來自近千名20到70歲健康個體的47種不同器官組織），首次系統性繪制了人體組織特異性的線粒體突變圖譜，揭示了線粒體突變隨年齡增長而積累的“雙相”時鐘規律。
研究發現，線粒體突變累積具有“雙相”時鐘特性，在不同器官中具有不同的計時模式：在皮膚、消化道等需要不斷更新細胞的組織中，會加速積累廣譜且有害的線粒體突變，細胞分裂驅動的脫氨基錯誤（如C>T突變）通過克隆擴增形成“隨機突變擴散”，是這些器官在衰老過程中發生功能障礙和腫瘤風險的“計時器”。與此相對，在心臟、大腦等細胞不再分裂更新的組織中，線粒體突變主要集中在特定的“熱點”區域——線粒體更替在DNA聚合酶Pol γ結合位點（D-loop）等區域形成“確定性損傷熱點”，突變密度與器官能量需求相關，是這些器官因長期負擔造成功能衰退的“磨損”記錄。“線粒體時鐘”的“雙相”性，就像硬幣的兩面——增殖組織的“時間之熵”與代謝組織的“空間之損”，共同構成衰老的全景圖譜。
李昕研究員表示：“‘線粒體時鐘’為我們提供了一個新的衰老研究工具，相當于為每個器官配備了專屬時序相位的‘衰老GPS’，同時評估多器官衰老狀態，也為開發針對特定組織的早期診斷和干預策略提供了基礎”。
中國科學院上海營養與健康研究所研究員李昕為該論文的通訊作者，博士畢業生王振國為該論文的第一作者。該研究得到了營養與健康所所級科學數據中心馬良宵高級工程師、鄭險峰工程師的幫助，同時得到了科技部國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s43587-025-00890-6
圖：年齡相關線粒體損傷熱點與突變負荷
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