5月21日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組在國際學術期刊Developmental Cell在線發(fā)表題為“SMARCA5 reprograms AKR1B1-mediated fructose metabolism to control leukemogenesis”的研究論文。該研究篩選并鑒定出染色質(zhì)重塑蛋白SMARCA5介導AML（急性髓系白血病）異常染色質(zhì)可及性的產(chǎn)生，進而通過招募DDX5/SP1促進醛酮還原酶AKR1B1的表達以重編程內(nèi)源性果糖代謝，最終促進AML的發(fā)生發(fā)展，為AML的臨床治療提供了一種新的干預策略。
急性髓系白血病是惡性程度最高的白血病亞型之一，其以未分化髓系祖細胞的克隆性擴增為特征，多發(fā)于65歲以上老年人群，臨床治療仍以化療為主，缺乏有效的靶向治療策略，導致AML病人臨床現(xiàn)狀不容樂觀，其五年生存率僅為30%，因此亟需深入揭示其復雜的發(fā)病機制并開發(fā)新型的治療策略。最新的研究發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)可及性變異是AML的一大特征，然而其在AML中的產(chǎn)生原因及作用后果尚不清楚。另外，最近有研究發(fā)現(xiàn)AML病人具有對果糖的高利用率，且外源性果糖的攝入能夠顯著促進AML細胞的增殖及AML進展，然而內(nèi)源性果糖在AML中的作用尚不清楚。
為了揭示AML中異常染色質(zhì)開放性產(chǎn)生的調(diào)控分子，研究人員利用CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)重塑蛋白SMARCA5是介導AML中異常染色質(zhì)開放性的關鍵蛋白，并綜合利用數(shù)據(jù)庫挖掘、臨床病人樣本分析、條件性敲除小鼠構建等一系列技術手段發(fā)現(xiàn)，SMARCA5在AML病人中高表達，且與預后不良相關；功能上，SMARCA5能夠維持白血病干細胞的自我更新，促進AML的發(fā)生發(fā)展。
為了進一步探究SMARCA5在AML中參與的調(diào)控機制，研究人員綜合利用RNA-seq, ATAC-seq, CUT&Tag, 代謝組學及代謝流等組學分析發(fā)現(xiàn)，SMARCA5能夠直接結合在內(nèi)源性果糖代謝關鍵酶AKR1B1的啟動子區(qū)域，并通過其介導的染色質(zhì)可及性的開放招募DDX5/SP1促進AKR1B1的表達，繼而重編程內(nèi)源性果糖代謝途徑，促進AML的發(fā)生發(fā)展。另外，研究人員使用AML小鼠、AML病人細胞及AML病人來源的PDX小鼠等多種模型，驗證了AKR1B1抑制劑具有對AML的治療效果，這對AML的臨床治療具有重要的指導意義和轉(zhuǎn)化前景。
綜上，該研究揭示了AML中異常染色質(zhì)可及性產(chǎn)生的分子機制及作用后果，建立了AML中異常的表觀遺傳狀態(tài)與代謝重編程之間的調(diào)控關系，加深了人們對于AML發(fā)病機制的理解，為AML的臨床治療提供了潛在的治療策略。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究員為該論文的通訊作者，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后魚鵬程、畢業(yè)生侯丹、博士生常彬河和海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）劉娜青年研究員為該論文的共同第一作者。該研究得到了上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院陳賽娟院士、陳竺院士、孫曉建研究員、薛愷主任醫(yī)師，西安交通大學第一附屬醫(yī)院賀鵬程主任醫(yī)師、王曉寧主任醫(yī)師，上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院常春康主任醫(yī)師，上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心沈樹紅主任醫(yī)師，上海交通大學附屬第九人民醫(yī)院石軍主任醫(yī)師，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院張群嶺主任醫(yī)師，中國科學技術大學王志凱研究員和中國科學院上海藥物研究所黃敏研究員的大力支持。此項成果得到科技部國家重點研發(fā)計劃專項、國家自然科學基金和上海市科技創(chuàng)新行動計劃等的支持，同時得到中國科學院營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術中心的支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00296-X
SMARCA5調(diào)控AKR1B1介導的內(nèi)源性果糖代謝控制AML發(fā)生發(fā)展
官方微信
